王固字子坚，是左光禄大夫王通的弟弟。他年少时高洁雅正，广泛涉猎经文史籍，因他为梁武帝的外甥，封为莫口亭侯。推举为秀才。初任梁秘书郎，迁太子洗马，掌东宫管记，生母去世离职。服丧期满，任丹一陽一尹丞。侯景之乱时，逃奔荆州，梁元帝承应制令任他为相国户曹属，掌管记。不久出使西魏，魏人因他是梁氏外戚，以厚礼相待。承圣元年(552)，迁任太子中庶子，不久任贞威将军、安南长史、浔一陽一太守。荆州陷落，王固到鄱一陽一，随兄王质越过东岭，寄居信安县。绍泰元年(555)，征辟为侍中，未就任。永定年间，移居吴郡。世祖认为王固清淡谦恭，想结为亲家。天嘉二年(561)，王固到京都，拜官国子祭酒。三年迁中书令。四年又任散骑常侍、国子祭酒。同年，立王固女为皇太子妃，礼遇甚重。
废帝即位，任侍中、金紫光禄大夫。当时高宗辅佐朝政，王固因是废帝外戚，一乳一母常来往宫中，稍稍泄漏了密旨，事情发觉后，跟他亲近的将领都被杀，高宗因王固本身无兵权，且居处俭朴，只免所居官，软禁。
太建二年(570)，按照旧例任招远将军、宣惠豫章王谘议参军。迁任太中大夫、太常卿、南徐州大中正。七年居官去世，时年六十三岁。追赠金紫光禄大夫。丧事所陈书需财物，随其所需加以供给。至德二年(584)迁葬，谥曰恭子。
王固清心寡欲，居丧期间以孝道闻名。他又崇拜佛法，自从生母去世后，便终身吃素食，晚上坐禅，白天诵读佛经，同时研习《成实论》义，然而玄谈非其所长。王固曾出使西魏，在皇上宴享大臣时，他请求停下来杀一只羊，羊在王固面前跪拜。后又在昆明池设宴，魏人知道南方人一爱一吃鱼，便撒大网捕鱼，王固念佛咒，于是一条鱼也未捕到。
其子王宽，官至司徒长史、侍中。