刘毅，字希乐，彭城郡沛县人。曾祖父刘距，做过广陵相。叔父刘镇，官至左光禄大夫。刘毅从小胸怀大志，不治家财产业，最初做官为州从事，桓弘召为中兵参军属。
桓玄篡位，刘毅与刘裕、何无忌、魏咏之等兴兵起义，暗中谋划讨伐桓玄，刘毅讨伐驻京口的徐州刺史桓..、驻广陵的青州刺史桓弘。刘裕率刘毅等行至竹里，桓玄派其部将皇甫敷、吴甫之向北进军抗拒义军，两军相遇在江乘，刘裕义军临阵斩吴甫之，义军进至罗落桥，又斩皇甫敷之首级。桓玄大为惶恐，派桓谦、何澹之进驻覆舟山。刘毅等率部进至蒋山，刘裕让瘦弱兵士登山，多树旗帜作为疑兵，桓玄不能判断敌情，更加恐慌。桓谦等士卒多为北府兵，素来慑服刘裕，不敢出战。刘裕与刘毅等将士卒分成数队，冲入桓谦阵中，皆拼命死战，无不以一当百。当时东北风刮得正迅疾，义军乘机纵火，浓烟滚滚，遮天蔽日，战鼓声喊杀声震撼京师，桓谦等人所率军马顷刻间仓惶逃散。
桓玄西逃，刘裕任命刘毅为冠军将军、青州刺史，与何无忌、刘道规一同追击桓玄。桓玄强逼天子与琅王牙王西迁，刘毅与刘道规及下邳太守孟怀玉等追上桓玄，在峥嵘洲一带大战。刘毅乘风势纵火攻击敌阵，士卒拼死争先，桓玄部众大败，烧毁辎重连夜逃走。桓玄部将郭铨、刘雅等袭击攻占了氵寻阳，刘毅派武威将军刘怀肃讨伐刘雅等人平定了氵寻阳。
桓玄死后，桓振、桓谦又聚集部众在灵溪一线抵抗刘毅。桓玄部将冯该率兵与桓振会合，刘毅发兵攻击，为桓振所败，退守氵寻阳，因战败获罪免去职务，不久官复原职。刘裕命何无忌受刘毅节制，何无忌认为督察地方政事很繁琐，便随己意解除了统辖之权。刘毅不满何无忌擅自行事，就免去了他的琅王牙内史之职。只让他以辅国将军的身份协助军事，何无忌从此便与刘毅不和。刘毅自己承认过失，当时议论认为他做得对。刘毅与刘道规再次从氵寻阳发兵西征。桓亮自号江州刺史，刘毅派刘敬宣率兵击退桓亮。刘毅率军驻扎夏口。当时桓振党羽冯该戍守大江两岸，孟山图据守鲁城，桓山客据守偃月垒，总计有万余人，战舰连接两岸，水上陆地相互支援。刘毅率众军进讨，未到夏口，遇大风吹来，飘走千余人淹死在大江里。刘毅与刘怀肃、索邈等又率部攻打鲁城，刘道规率兵攻打偃月垒，何无忌与檀祗将舰摆列在大江中间严阵以待，以防止敌舰逃跑。刘毅身穿甲胄，攻占了鲁城，只过半日而偃月垒亦被义军攻破，生擒了桓山客，冯该逃走。刘毅进而平定了巴陵。刘裕任命刘毅为使持节、兖州刺史，将军职号不变。刘毅号令严整，所经城邑，秋毫无犯，百姓安定喜乐。南阳太守鲁宗之起义，率军袭击襄阳，打败襄阳守将桓蔚。刘毅等率大军驻扎在江陵的马头。桓振挟持天子，盘据江津。鲁宗之又打败了伪将温楷，桓振亲自率兵攻打鲁宗之。刘毅乘机率何无忌、刘道规等各路军马在豫章口一举击败了冯该，又乘胜前进，占领了江陵城。桓振闻知江陵城陷落，便与桓谦北逃，天子得以反正复位，刘毅逮捕桓玄党羽卞范之、羊僧寿、夏侯崇之、桓道恭等，全部处死。桓振又与苻宏从郧城进兵袭击占领了江陵，与刘怀肃相持不下。刘毅派部将攻击桓振，杀死了桓振，并斩伪辅国将军桓珍。刘毅又攻占了迁陵，在临嶂将桓玄伪朝的太守刘叔祖斩首。其余聚众称王假号的十几伙叛贼，也全部被剿灭。江、荆二州平定后，朝廷任命刘毅为抚军将军。其时刁预等人作乱，盘踞出没湘中一带，刘毅派军将分路讨伐，将其全部剿灭。
当初，刘毅在家遵制守孝服丧，及至刘裕初举义旗，便身穿黑色丧服从事征战。至此，战事稀少，天下逐渐安定，于是上表朝廷请求返回京口，以终结丧礼，说：“以大道治国者，其义理的核心在于仁孝。诉说对归天者的悲哀，莫过于对自己的亲人了。愚臣也是平庸之人，本无什么大志，不能超凡脱俗，因此情感和常人一样。往昔年月国难深重，为此愚臣尽忠报国，惭愧苟活于世。去年春天虽然圣上回京复位，而狂妄狡诈之敌未灭，虽奸凶首恶已除，残贼逃匿，但圣上的威望和恩德还未能传布四方，文武将士依旧辛劳疲敝，愚臣微薄的心愿未得伸展，使愚臣不免顾影悲愤。如今皇威远扬，海内清平，心中悲愤难平，而今皇威远播，天下清平，愚臣深切的悲哀和艰难的困境，圣上都已知晓。又兼风湿之疾更加严重，且并发多种疾病，如今已衰败到无法履行人臣之责。愚臣的本心，本不甘于苟活偷生；倾吐了心事，也就可以去死了。请求圣上允许愚臣辞职还乡，终老于亲人坟前，希望能符合忠孝两全之道以得到天下的谅解和宽恕。”朝廷未许。诏令刘毅为都督豫州扬州之淮南历阳庐江安丰堂邑五郡诸军事、豫州刺史，持节、将军、常侍等职号不变，且本府文武官佐全部跟随刘毅西赴豫州。刘毅以匡复朝廷功勋，被封为南平郡开国公，兼都督宣城军事，配给鼓吹一部。梁州刺史刘稚反叛作乱，刘毅派遣将佐前往讨伐，生擒刘稚。当初，桓玄在南州兴建斋房，在斋房上全部画上盘龙图案，号称盘龙斋。刘毅小名叫盘龙，至此，刘毅就住进盘龙斋。不久刘毅晋封为卫将军、开府仪同三司。
及至何无忌被卢循打败，贼军乘胜进兵，朝廷为之震恐。刘毅备办船舰讨伐卢循，临近出发，而疾病忽然转重，朝廷内外大惊失色。百官商议打算护卫天子朝北撤退向中军将军刘裕靠拢，适逢刘毅病愈，刘毅准备率兵南征，刘裕写信给刘毅说：“我先前曾与妖贼交过战，知道他们用兵行阵的变化方略。现在我部战船修建即将完毕，准备在前方攻击贼军。攻克之日，上流的重任皆托付与你。”又派刘毅的堂弟刘藩前往劝止刘毅南征。刘毅大怒，对刘藩说：“我不过以一时之功相推让罢了，你就以为我不及刘裕！”将刘裕来信掷于地上。于是刘毅率水师二万从姑孰出发。徐道覆闻知刘毅将到建邺，告知卢循说：“刘毅所部为精兵，成败在此一战，应尽全力抗拒刘毅。”卢循便领兵从巴陵出发，与徐道覆会师一处，浮江而下。刘毅驻扎在桑落洲，与贼军交战，大败，丢弃船只，领数百人徒步逃走，其余部众全部被贼军所俘虏，辎重堆积满地，全部丢弃。刘毅逃走，进入南晋蛮荒之地，饥饿疲乏死亡不断，走到者十之二三。参军羊邃竭力救护刘毅，仅以身免于难。刘裕殷情安慰勉励刘毅，恢复其官职。刘毅便以羊邃为谘议参军。
及至刘裕进讨卢循，诏令刘毅主持内外留守之事。刘毅以战败丧师，请求解除职务，朝廷降为后将军。不久转任卫将军、开府仪同三司、江州都督。刘毅上表说：
臣听说上天以盈满虚亏为运行规律，理政以增减变化为法则。时运不通而政令不改，人口凋落而事务不减，则无法医治已经垂危的疾病，拯救行将亡绝于灾难的生灵。近来战事频繁干戈不息，将士饱受征战之苦，臣所统辖的江州，以一隅之地而作为正逆争战的要冲、前沿。自桓玄作乱以来，人们陷入绝境，遭受摧残蹂躏，以至男多死亡，女无匹偶，百姓纷纷流亡他乡，不避险阻幽深，如果不是穷困无法生存，决不至于到此地步。倘不全心治理，改变政策措施，则必将有“靡有孑遗”的哀叹。
设置官职分配职务，军政各不相同，治理国政以息事安民为大，军事谋略以成事克敌为先。将理政治军兼而统之，都是权宜之法，因实行的时间久了，好像成了正常的体制。江州在国家腹心之内，与扬州、豫州相连接，是京师的屏障，所以军政归于一体。从前胡寇放纵恣肆，饮马长江，为抗敌方便，才采取这种权宜之法。今江东区区之地，户不满数十万家，地不超过数千里，却拥有如此众多的军事机构，未能得到裁减，从大的方面来讲，足以为国家耻辱。况且江左之地没有忧患危险，竟还设置军府配备大批文武将佐，耗费资财不得要领，这难道就是所谓治国大计方针，扬汤去火标本并治吗！江州各郡临近长江，百姓寥落无几，加上驿馆阻隔，路途不平多有风险，运输转移出入往返，常发生滞留不通之事，这不又是因为有所利却又带来有所弊吗？臣以为应将州府与军事机构分开，移镇到豫章，使军府治所处在十郡之中，厉行简易仁爱之政，经过数年，可望有生气。而且下属各县凋敝不堪，百姓需要示以抚恤，而服劳役征赋税出资迎送官员无休无止，必须根据情况合并机构以减免百姓负担的多种费用。刺史庾悦，自任职以来，颇有救济伤痛贫苦的诚意，只是上面法度政令不改，自然下面办不好事情。氵寻阳地接蛮荒与蛮人为邻，应制定防护措施，可调江州军府一千士卒协助戍守。
于是朝廷解除了庾悦的职务，刘毅移镇到豫章，派其亲信将佐赵恢率领一千士兵守寻阳。不久朝廷晋升刘毅为都督荆宁秦雍四州司州之河东河南广平扬州之义成四郡诸军事、卫将军、开府仪同三司、荆州刺史，持节、开国公不变。刘毅上表朝廷认为荆州编户居民不满十万，器械荡然无存。广州虽凋残衰败，但还能出产可用的丹漆，请求依照先前的标准。于是朝廷加封刘毅都督交、广二州。
刘毅至江陵，竟擅自选取江州士卒及豫州西府文武将佐一万余人，留用不遣散，又以疾病困苦，请求遣派刘藩为佐官。刘裕因刘毅存心背叛他，便上书奏报朝廷。晋安帝下诏说：“刘毅傲慢骄纵凶狠残暴，长期行走霜上而不警惕严寒冰冻将至，中间招致覆灭惨败，早应明正典刑处决示众。但晋法宽大仁厚，依旧受到宠信并授予要职。而刘毅不引咎自责，心怀不满日甚一日。幸赖宰相包容宽恕，使他随其心意而不加遏止，又推荐并帮助他经略西方重镇，使其光宠荣耀增长到极点，希望他能感恩戴德洗心革面，改过自新。而刘毅不思悔改，立志做行恶奸徒，欺上凌下，放纵无度。既已解除都督职任，江州不再归他统辖，而他竟擅自迁移部众，带走全部军资，指挥命令过去的部下，大树亲信党羽。豫州西府二局，文武将佐一万有余，刘毅将其全部强行留用，不曾向朝廷回报片言只语。恣肆骄纵，欲望膨胀，目无朝廷。又与其堂弟刘藩遥相呼应，招聚剽悍狡诈之徒，修缮战甲拥兵自重，外托看视兄长疾病，实则窥伺时机，同党相互帮衬，图谋统领荆郢之地。尚书左仆射谢混凭借家世资望，超格蒙受朝廷厚遇，竟轻佻浮躁，行为不检，造成了祸乱，煽动内外，与刘毅相勾结图谋不轨，是可忍，孰不可忍！”于是朝廷诛杀了刘藩、谢混。
刘裕亲自率领部众讨伐刘毅，命王弘、王镇恶、蒯恩等率兵进至豫章口，在江津烧毁舟船而向前挺进。刘毅参军朱显之与王镇恶相遇，率领所属一千人奔赴江陵保护刘毅。王镇恶等攻克江陵外城，刘毅固守内城，精锐士卒尚有数千人，战至太阳西斜，王镇恶将刘裕的书信送进城内以示众人，刘毅恼怒，不开启书信且将其书信焚烧。刘毅希望城外来救兵，督促士卒死战。众士卒知道刘裕已到，无不失去斗志。天色已暮，王镇恶焚烧四周城门，齐力攻打，刘毅部众便纷纷逃散。刘毅从北门出城单骑而逃，在离江陵二十里处自缢身亡。一夜过后，当地居民报告了官军，于是将刘毅尸体拖到街市上斩首示众，其子侄皆被诛杀。刘毅之兄刘模逃到襄阳，鲁宗之将其斩首，并将首级送往朝廷。
刘毅刚猛沉勇果敢，然而凶狠固执喜欢独断专行，与刘裕协同合作完成恢复大业，而功居其次，但常居功自夸，不愿推重佩服刘裕。及至做一方诸侯，常怏怏不得志，刘裕每每以宽柔随顺他。刘毅因此骄纵跋扈越加严重，每次读史书，读至蔺相如屈让廉颇处，便大为感叹，认为不可能。曾说：“恨不能生在刘邦、项羽之世，与他们争夺天下。”又对郗僧施说：“从前刘备之有孔明，犹如鱼之有水。今天我与足下虽然才能不及古代圣贤，但事同此言。”众人都厌恶其傲慢不逊。及至桑落洲惨败，刘毅深知人情不归向自己，内心更加愤激不满。当初，刘裕征讨卢循，凯旋而归，晋安帝在西池设宴慰劳刘裕，诏令群臣赋诗颂扬。刘毅赋诗道：“六国多雄士，正始出风流。”自知武功不及刘裕，便故意显示自己文雅有余。后来在宰相府里聚众扌雩蒲赌博，一次判定输赢可达数百万钱，其余人都只掷出黑犊就退下阵去，惟有刘裕及刘毅仍在场上较量。刘毅依次掷出白雉，大喜，提起衣服绕过胡床，叫着对同座说：“不是不能掷得卢，不想如此罢了。”刘裕讨厌他的轻薄，便两手抓起五枚色子揉搓了好久，说：“老兄尝试为你作答。”一会儿四枚色子都以黑面呈现，另一枚色子跳转不定，刘裕厉声吆喝，五枚色子俱黑成卢。刘毅心中十分不快，但向来皮黑，其面如铁色，而竟勉强自己和言对刘裕道：“我本知道明公不会就此相让！”出镇西藩后，虽然占据上流，享有统辖荆州大权，但朝内所有职权顿时失却，于是又颇为忌恨不满，因此打算扩充自己势力，伺机打垮刘裕，终于招致失败。
当初，江州刺史庾悦，隆安年间(397～401)为司徒长史，曾到过京口。刘毅当时十分穷困贫寒，到庾悦府上借用东堂与亲友习射其中。而庾悦后来与同僚佐吏径直来到东堂，刘毅告诉他说：“刘毅困顿之人，会集一处习射游戏非常艰难。足下到其他堂房都行，希望今日务必将东堂让我借用。”庾悦不答应。习射者都走散离去，只有刘毅停留不走习射如故。以后庾悦吃鹅，刘毅请求得到未吃完之鹅，庾悦又不予理睬，刘毅因此常常怨恨，怀恨在心。义熙年间(405～419)刘毅故意夺取庾悦的豫章，解散其军府，派人向庾悦表露他的用心，庾悦气愤忧惧而死。刘毅就是如此器量狭小性情浮躁。