陆慧晓字叔明，吴郡吴县人，是晋朝太尉陆玩的玄孙。从陆玩到陆慧晓的祖父陆万载，世代为侍中，都有著名的行一事，陆慧晓的伯父陆仲元，又做侍中，当时的人们把他们比作金、张二族。
他的父亲陆子真，在宋朝做官为海陵太守。当时中书舍人秋当被一宠一幸，他的家在海陵，请假回家埋葬父亲，陆子真并不去他家拜望。秋当请派人修桥，又因为妨碍农活而不答应。彭城王刘义康听到后非常欣赏他。王僧达是贵公的子孙，恃才骄傲，做吴郡太守，进入昌门时说：“那里有人才啊！彼琛一公两掾，英才门第；陆子真五世做内侍，和我是同一类人物。”陆子真因为眼病而由临海太守辞归，为中散大夫，去世。
陆慧晓清正耿直，不交杂乱人员，同郡的张绪称赞说：“这是江东的裴、乐啊！”最初应州郡的聘请，举为秀才，经历过各府行参军，因为母亲年老回家奉养，十余年没有做官。
齐高帝辅政，任命他为殿中郎。邻族都来庆贺，陆慧晓举起酒杯说：“陆慧晓年龄已过了三十，妻子的父亲主管选任，才做了个尚书郎，你们还认为值得再来庆贺么？”
高帝上表禁止奢侈，陆慧晓撰写答诏的草稿，为高帝所欣赏，引他担任太傅东阁祭酒。齐朝建元初年，调为太子洗马。庐江何点常常说：“陆慧晓心如明镜，遇形触物，无不清清楚楚。王思远心像怀冰，暑月也有霜气。”当时人们认为是实录。
陆慧晓与张融宅院相连，中间有一个水池，池上有两棵柳树。何点叹息说：“这池子便是醴泉，这树便是交让。”到了武陵王萧晔做会稽太守，皇上为他一精一选辟吏，以陆慧晓为征虏功曹，与府参军沛国的刘..一同跟随前往就职。刘..是个清正的士人，行到吴地，对别人说：“我听说张融与陆慧晓连宅，中间有水，这里必定有奇异的味道。”所以命令车驾前往舀水来喝。他说：“喝了这里的水，则卑鄙吝啬的念头都会消尽。”
何点向豫章王萧嶷推荐陆慧晓，补任司空掾，加以礼遇。逐步升迁为安西咨议、兼任冠军录事参军。
武帝的第三个儿子庐陵王萧子卿为南豫州刺史，武帝叫着他的小名对司徒竟陵王萧子良说：“乌熊这个孩子痴呆如熊，不能得到天下第一人作为行一事，就无法压住一州。”随后又说：“我想到了一个人。”于是就让陆慧晓为长史、行一事。告别武帝的时候，武帝问他说：“卿怎样辅持庐陵王呢？”回答说：“安静以便修身，俭朴以便养一性一。安静则世人不扰乱，俭朴则世人不忧烦。”皇上非常高兴。
后来担任司徒右长史。当时陈郡的谢籫为左长史，府公竟陵王萧子良对王融说：“我府中的佐官，以前的人谁能相比？”王融说：“明公的两个上佐，是天下的英奇，古来很少有人能比。”萧子良在西院抄书，让陆慧晓参与此事。
不久调任西一陽一王征虏、巴陵王后军、临汝公辅国三府长史，行府州事。又担任西一陽一王左军长史，兼会稽郡丞，行郡事。隆昌元年(494)，调任晋熙王冠军长史、江夏内史，行郢州事。陆慧晓先后共做了五次辅政，立身清正，僚佐以下的人来访，必定起身相送。有人对陆慧晓说：“长史身份贵重，不应妄自谦让。”他回答说：“我生一性一讨厌别人无礼，不容不以礼待人。”他不曾称士大夫为卿，有人问他是什么缘故，陆慧晓说：“贵人不可以称卿，而贱者才可以称卿，人一生中怎么能在心里老是想着轻重呢！”他终身经常都是称呼人的职位。
建武初年，他被任命为西中郎长史，行一事、内史职务依旧。不久征为黄门郎，还没有上任，调为吏部郎。尚书令王晏挑选自己的学生补任朝内外的要职，陆慧晓只为他任用了几个人就停止了。王晏十分恼恨他。他把一个女一妓一送给陆慧晓，想和他搞好关系，陆慧晓不接受。吏曹都令史被派来做选拔人才的顾问，陆慧晓一意独行，不曾和他商量。明帝派主书单景俊对他说：“都令史熟悉旧的人事情况，可以一齐商议。”陆慧晓对单景俊说：“六十的年龄，不能再靠咨询都令史来做吏部郎了。皇上如果认为我不能胜任，我便应当拂衣而退。”明帝很怕他。后来想用他为侍中，因为他身材矮小而作罢。
后来调出京城担任晋安王镇北司马、征北长史、东海太守，负责府州事务。又入京担任五兵尚书，负责扬州事务。崔惠景事件平息，他兼任右军将军。出京监管南徐州。朝中舆论又打算以他为侍中，王亮说：“济水、黄河需要人，现在暂且从朝廷借用，让他去镇守南兖州。”王荧、王志都说：“侍中尤其需要英华，方镇应该还有其他人选。”王亮说：“衡量二者，还是担当侍中比较缓和，拒敌贼寇比较急切。当今朝廷很弱，应该服从急切者。”于是让他为辅国将军、南兖州刺史，加任都督。到镇以后，不久因为有病遍京。后来去世，赠他为太常。