对于一切事物和对于他自己的憎厌，把他卷入一五二七年在翡冷翠爆发的革命漩涡中。
米开朗琪罗在政治方面的思想，素来亦是同样的犹豫不决，他的一生、他的艺术老是受这种精神状态的磨难。他永远不能使他个人的情操和他所受的梅迪契的恩德相妥协。而且这个强项的天才在行动上一向是胆怯的；他不敢冒险和人世的权威者在政治的与宗教的立场上斗争。他的书信即显出他老是为了自己与为了家族在担忧，怕会干犯什么，万一他对于任何专制的行为说出了什么冒昧的批评，一五一二年九月书信中说及他批评梅迪契的联盟者、帝国军队劫掠普拉托事件。他立刻加以否认。他时时刻刻写信给他的家族，嘱咐他们留神，一遇警变马上要逃："要像疫疠盛行的时代那样，在最先逃的一群中逃……生命较财产更值价……安分守已，不要树立敌人，除了上帝以外不要相信任何人，并且对于无论何人不要说好也不要说坏，因为事情的结局是不可知的；只顾经营你的事业……什么事也不要参加。"一五一二年九月米氏致弟博纳罗托书。
他的弟兄和朋友都嘲笑他的不安，把他当作疯子看待。一五一五年九月米氏致弟博纳罗托书："我并非是一个疯子，像你们所相信的那般……""你不要嘲笑我，"米开朗琪罗悲哀地答道，"一个人不应该嘲笑任何人。"一五一二年九月十日米氏致弟博纳罗托书。
实在，他永远的心惊胆战并无可笑之处。我们应该可怜他的病态的神经，它们老是使他成为恐怖的玩具；他虽然一直在和恐怖战斗，但他从不能征服它。危险临到时，他的第一个动作是逃避，但经过一番磨难之后，他反而更要强制他的肉体与精神去忍受危险。况他比别人更有理由可以恐惧，因为他更聪明，而他的悲观成分亦只使他对于意大利的厄运预料得更明白。——但要他那种天性怯弱的人去参与翡冷翠的革命运动，真需要一种绝望的激动，揭穿他的灵魂底蕴的狂乱才会可能呢。
这颗灵魂，虽然那么富于反省，深自藏纳，却是充满着热烈的共和思想。这种境地，他在热情激动或信托友人的时候，会在激烈的言辞中流露出来——特别是他以后和朋友卢伊吉·德尔·里乔、安东尼奥·佩特罗和多纳托·贾诺蒂诸人的谈话，为贾诺蒂在他的《关于但洞神曲〉对语》中所引述的。一五四五年间事。米开朗琪罗的《布鲁图斯胸像》便是为多纳托·贾诺蒂作的。一五三六年，在那部《但洞神曲〉对语》前数年，亚历山大·特·梅迪契被洛伦齐诺刺死，洛伦齐诺被人当作布鲁图斯般加以称颂。朋友们觉得奇怪，为何但丁把布鲁图斯与卡修斯放在地狱中最后的一层，而把恺撒倒放在他们之上（意即受罪更重）。当友人问起米开朗琪罗时，朋友们所讨论的主题是要知道但丁在地狱中过多少日子：是从星期五晚到星期六晚呢，抑是星期四晚至星期日早晨？他们去请教米开朗琪罗，他比任何人更了解但丁的作品。他替刺杀暴君的武士辩护道："如果你们仔细去读首段的诗篇，你们将看到但丁十分明白暴君的性质。他也知道暴君所犯的罪恶是神人共殛的罪恶。他把暴君们归入'凌虐同胞'的这一类，罚入第七层地狱，沉入鼎沸的腥血之中。……既然但丁承认这点，那么说他不承认恺撒是他母国的暴君而布鲁图斯与卡修斯是正当的诛戮自是不可能了；因为杀掉一个暴君不是杀了一个人而是杀了一头人面的野兽。一切暴君丧失了人所共有的同类之爱，他们已丧失了人性：故他们已非人类而是兽类了。他们的没有同类之爱是昭然若揭的：否则，他们决不至掠人所有以为己有，决不至蹂躏人民而为暴君。……因此，诛戮一暴君的人不是乱臣贼子亦是明显的事，既然他并不杀人，乃是杀了一头野兽。由是，杀掉恺撒的布鲁图斯与卡修斯并不犯罪。第一，因为他们杀掉一个为一切罗马人所欲依照法律而杀掉的人。第二，因为他们并不是杀了一个人，而是杀了一头野兽。"米开朗琪罗并辨明暴君与世袭君王或与立宪诸侯之不同："在此我不是指那些握有数百年权威的诸侯或是为民众的意志所拥戴的君王而言，他们的统治城邑，与民众的精神完全和洽……"因此，罗马被西班牙王查理－昆特攻陷一五二七年五月六日与梅迪契宗室被逐一五二七年五月十七日梅迪契宗室中的伊波利特与亚历山大被逐的消息传到翡冷翠，激醒了当地人民的国家意识与共和观念以至揭竿起义的时候，米开朗琪罗便是翡冷翠革命党的前锋之一。即是那个平时叫他的家族避免政治如避免疫疠一般的人，兴奋狂热到什么也不怕的程度。他便留在那革命与疫疠的中心区翡冷翠。他的兄弟博纳罗托染疫而亡，死在他的臂抱中。一五二八年七月二日。一五二八年十月，他参加守城会议。一五二九年五月十日，他被任为防守工程的督造者。四月六日他被任（任期一年）为翡冷翠卫戍总督。六月，他到比萨、阿雷佐、里窝那等处视察城堡。七、八两月中，他被派到费拉雷地方去考察那著名的防御，并和防御工程专家、当地的大公讨论一切。
米开朗琪罗认为翡冷翠防御工程中最重要的是圣米尼亚托山岗；他决定在上面建筑炮垒。但——不知何故——他和翡冷翠长官卡波尼发生冲突，以至后者要使米开朗琪罗离开翡冷翠。据米开朗琪罗的秘密的诉白，那人是布西尼。米开朗琪罗疑惑卡波尼与梅迪契党人有意要把他撵走使他不能守城，他便住在圣米尼亚托不动弹了。可是他的病态的猜疑更煽动了这被围之城中的流言，而这一次的流言却并非是没有根据的。站在嫌疑地位的卡波尼被撤职了，由弗朗切斯科·卡尔杜奇继任长官：同时又任命不稳的马拉泰斯塔·巴利翁为翡冷翠守军统领（以后把翡冷翠城向教皇乞降的便是他）。米开朗琪罗预感到灾祸将临，把他的惶虑告诉了执政官，"而长官卡尔杜奇非但不感谢他，反而辱骂了他一顿；责备他永远猜疑、胆怯"。孔迪维又言："实在，他应该接受这好意的忠告，因为当梅迪契重入翡冷翠时，他被处死了。"马拉泰斯塔呈请把米开朗琪罗解职：具有这种性格的他，为要摆脱一个危险的敌人起见，是什么都不顾虑的；而且他那时是翡冷翠的大元帅，在当地自是声势赫赫的了。米开朗琪罗以为自己处在危险中了；他写道："可是我早已准备毫不畏惧地等待战争的结局。但九月二十日星期二清晨，一个人到我炮垒里来附着耳朵告诉我，说我如果要逃生，那么我不能再留在翡冷翠。他和我一同到了我的家里，和我一起用餐，他替我张罗马匹，直到目送我出了翡冷翠城他才离开我。"一五二九年九月二十五日米氏致巴蒂斯塔·德拉·帕拉书。
瓦尔基更补充这一段故事说："米开朗琪罗在三件衬衣中缝了一万二千金币在内，而他逃出翡冷翠时并非没有困难，他和里纳多·科尔西尼和他的学生安东尼奥·米尼从防卫最松的正义门中逃出。"
数日后，米开朗琪罗说："究竟是神在指使我抑是魔鬼在作弄我，我不明白。"
他惯有的恐怖毕竟是虚妄的。可是他在路过卡斯泰尔诺沃时，对前长官卡波尼说了一番惊心动魄的话，把他的遭遇和预测叙述得那么骇人，以至这老人竟于数日之后惊悸致死。据塞格尼记载。可见他那时正处在如何可怕的境界。
九月二十三日，米开朗琪罗到费拉雷地方。在狂乱中，他拒绝了当地大公的邀请，不愿住到他的宫堡中去，他继续逃。九月二十五日，他到威尼斯。当地的诸侯得悉之下，立刻派了两个使者去见他，招待他；但又是惭愧又是犷野，他拒绝了，远避在朱得卡。他还自以为躲避得不够远。他要逃亡到法国去。他到威尼斯的当天，就写了一封急切的信，给为法王弗朗西斯一世在意大利代办艺术品的朋友巴蒂斯塔·德拉·帕拉："巴蒂斯塔，至亲爱的朋友，我离开了翡冷翠要到法国去；到了威尼斯，我询问路径：人家说必得要经过德国的境界，这于我是危险而艰难的路。你还有意到法国去么？……请你告诉我，请你告诉我你要我在何处等你，我们可以同走……我请求你，收到此信后给我一个答复，愈快愈好，因为我去法之念甚急，万一你已无意去，那么也请告知，以便我以任何代价单独前往……"一五二九年九月二十五日致巴蒂斯塔·德拉·帕拉书。
驻威尼斯法国大使拉扎雷·特·巴尔夫急急写信给弗朗西斯一世和蒙莫朗西元帅，促他们乘机把米开朗琪罗邀到法国宫廷中去留住他。法王立刻向米开朗琪罗致意，愿致送他一笔年俸一座房屋。但信札往还自然要费去若干时日，当弗朗西斯一世的复信到时，米开朗琪罗已回到翡冷翠去了。
疯狂的热度退尽了，在朱得卡静寂的居留中，他仅有闲暇为他的恐怖暗自惭愧。他的逃亡，在翡冷翠喧传一时，九月三十日，翡冷翠执政官下令一切逃亡的人如于十月七日前不回来，将处以叛逆罪。在固定的那天，一切逃亡者果被宣布为叛逆，财产亦概行籍没。然而米开朗琪罗的名字还没有列入那张表；执政官给他一个最后的期限，驻费拉雷的翡冷翠大使加莱奥多·朱尼通知翡冷翠共和邦，说米开朗琪罗得悉命令的时候太晚了，如果人家能够宽赦他，他准备回来。执政官答应原宥米开朗琪罗；他又托斫石匠巴斯蒂阿诺·迪·弗朗切斯科把一张居留许可证带到威尼斯交给米开朗琪罗，同时转交给他十封朋友的信，都是要求他回去的。一五二九年十月二十二日。在这些信中，宽宏的巴蒂斯塔·德拉·帕拉尤其表示出爱国的热忱："你一切的朋友，不分派别地、毫无犹豫地、异口同声地渴望你回来，为保留你的生命、你的母国、你的朋友、你的财产与你的荣誉，为享受这一个你曾热烈地希望的新时代。"
他相信翡冷翠重新临到了黄金时代，他满以为光明前途得胜了。——实际上，这可怜人在梅迪契宗族重新上台之后却是反动势力的第一批牺牲者中的一个。
他的一番说话把米开朗琪罗的意念决定了。幸他回来了，——很慢的；因为到卢克奎地方去迎接他的巴蒂斯塔·德拉·帕拉等了他好久，以至开始绝望了。他又致书米开朗琪罗，敦促他回去。十一月二十日，米开朗琪罗终于回到了翡冷翠。数日前，他的俸给被执政官下令取消了。二十三日，他的判罪状由执政官撤消了，但予以三年不得出席大会议的处分。据米氏致皮翁博书中言，他亦被判处缴纳一千五百金币的罚金充公。
从此，米开朗琪罗勇敢地尽他的职守，直至终局。他重新去就圣米尼亚托的原职，在那里敌人们已轰炸了一个月了；他把山岗重新筑固，发明新的武器，把棉花与被褥覆蔽着钟楼，这样，那著名的建筑物才得免于难。米氏在致弗朗西斯科·特·奥兰达书中述道："当教皇克雷芒与西班牙军队联合围攻翡冷翠时，这般敌军被我安置在钟楼上的机器挡住了长久。一夜，我在墙的外部覆盖了羊毛袋；又一夜，我令人掘就陷坑，安埋火药，以炸死嘉斯蒂人；我把他们的断腿残臂一直轰到半空……瞧啊！这是绘画的用途！它用作战争的器械与工具；它用来使轰炸与手铳得有适当的形式；它用来建造桥梁制作云梯；它尤其用来构成要塞、炮垒壕沟、陷坑与对抗的配置图……"（见弗朗西斯科·特·奥兰达著：《论罗马城中的绘画》第三编，一五四九年）人们所得到他在围城中的最后的活动，是一五三○年二月二十二日的消息，说他爬在大寺的圆顶上，窥测敌人的行动和视察穹窿的情状。
可是预料的灾祸毕竟临到了。一五三○年八月二日，马拉泰斯塔·巴利翁反叛了。十二日，翡冷翠投降了，城市交给了教皇的使者巴乔·瓦洛里。于是杀戮开始了。最初几天，什么也阻不了战胜者的报复行为；米开朗琪罗的最好的友人们——巴蒂斯塔·德拉·帕拉——最先被杀。据说，米开朗琪罗藏在阿尔诺河对岸圣尼科洛教堂的钟楼里。他确有恐惧的理由：谣言说他曾欲毁掉梅迪契宫郏但克雷芒七世一些没有丧失对于他的感情。据皮翁博说，教皇知道了米开朗琪罗在围城时的情形后，表示非常不快；但他只耸耸肩说："米开朗琪罗不该如此；我从没伤害过他。"一五三一年四月二十九日皮翁博致米氏书。当最初的怒气消降的时候，克雷芒立刻写信到翡冷翠，他命人寻访米开朗琪罗，并言如他仍愿继续为梅迪契墓工作，他将受到他应受的待遇。孔迪记载——一五三○年十二月十一日起，教皇把米开朗琪罗的月俸恢复了。
米开朗琪罗从隐避中出来，重新为他所抗拒的人们的光荣而工作。可怜的人所做的事情还不止此呢：他为巴乔·瓦洛里那个为教皇做坏事的工具，和杀掉米氏的好友巴蒂斯塔·德拉·帕拉那凶手，雕塑《抽箭的阿波罗》。一五三○年秋。此像现存翡冷翠国家美术馆。不久，他更进一步，竟至否认那些流戍者曾经是他的朋友。一五四四年。一个伟大的人物的可哀的弱点，逼十得他卑怯地在物质的暴力前面低首，为的要使他的艺术梦得以保全。他的所以把他的暮年整个地献在为使徒彼得建造一座超人的纪念物上面实非无故：因他和彼得一样，曾多少次听到鸡鸣而痛哭。
被逼十着说谎，不得不去谄媚一个瓦洛里，颂赞洛伦佐和朱利阿诺，他的痛苦与羞愧同时迸发。他全身投入工作中，他把一切虚无的狂乱发泄在工作中。即在他一生最惨淡的几年中，米开朗琪罗的粗野的天性对于一向压制着他的基督教的悲观主义突起反抗，他制作大胆的异教色彩极浓厚的作品，如《鹅狎戏着的丽达》（一五二九——一五三○年间），本是为费拉雷大公画的，后来米氏赠给了他的学生安东尼奥·米尼，他把它携到法国，据说是在一六四三年被诺瓦耶的叙布莱特嫌其放浪而毁掉的。稍后，米开朗琪罗又为人绘《爱神抚摩着的维纳斯》图稿。尚有二幅极猥亵的素描，大概亦是同时代的。他全非在雕塑梅迪契宗室像，而是在雕塑他的绝望的像。当人家和他提及他的洛伦佐与朱利阿诺的肖像并不肖似时，他美妙地答道："千年后谁还能看出肖似不肖似？"一个，他雕作"行动"；另一个，雕作"思想"：台座上的许多像仿佛是两座主像的注释，——《日》与《夜》，《晨》与《暮》，——说出一切生之苦恼与憎厌。这些人类痛苦的不朽的象征在一五三一年完成了。《夜》大概是于一五三○年秋雕塑，于一五三一年春完成的；《晨》完成于一五三一年九月；《日》与《暮》又稍后。无上的讥讽啊！可没有一个人懂得。乔凡尼·斯特罗齐看到这可惊的《夜》时，写了下列一首诗："夜，为你所看到妩媚地睡着的夜，却是由一个天使在这块岩石中雕成的；她睡着，故她生存着。如你不信，使她醒来罢，她将与你说话。"
米开朗琪罗答道：
"睡眠是甜蜜的。成为顽石更是幸福，只要世上还有罪恶与耻辱的时候。不见不闻，无知无觉，于我是最大的欢乐：因此，不要惊醒我，啊！讲得轻些吧！"诗集卷一百○九第十六、十七两首。——弗莱推定二诗是作于一五四五年。
在另一首诗中他又说："人们只能在天上睡眠，既然多少人的幸福只有一个人能体会到！"而屈服的翡冷翠来呼应他的呻吟了："在你圣洁的思想中不要惶惑。相信把我从你那里剥夺了的人不会长久享受他的罪恶的，因为他中心惴惴，不能无惧。些须的欢乐，对于爱人们是一种丰满的享乐，会把他们的欲念熄灭，不若苦难会因了希望而使欲愿增长。"诗集卷一百○九第四十八首。米开朗琪罗在此假想着翡冷翠的流亡者中间的对白。
在此，我们应得想一想当罗马被掠与翡冷翠陷落时的心灵状态：理智的破产与崩溃。许多人的精神从此便堕入哀苦的深渊中，一蹶不振。
皮翁博变成一个享乐的怀疑主义者：
"我到了这个地步：宇宙可以崩裂，我可以不注意，我笑一切……我觉得已非罗马被掠前的我，我不复能回复我的本来了。"一五三一年二月二十四日皮翁博致米氏书，这是罗马被掠后第一次写给他的信："神知道我真是多少快乐，当经过了多少灾患、多少困苦和危险之后，强有力的主宰以他的恻隐之心，使我们仍得苟延残喘；我一想起这，不禁要说这是一件灵迹了……此刻，我的同胞，既然出入于水火之中，经受到意想不到的事情，我们且来感谢神吧，而这虎口余生至少也要竭力使它在宁静中度过了吧。只要幸运是那么可恶那么痛苦，我们便不应该依赖它。"那时他们的信札要受检查，故他嘱咐米开朗琪罗假造一个签名式。
米开朗琪罗想自杀。
"如果可以自杀，那么，对于一个满怀信仰而过着奴隶般的悲惨生活的人，最应该给他这种权利了。"诗集卷三十八。
他的精神正在动乱。一五三一年六月他病了。克雷芒七世竭力抚慰地，可是徒然。他令他的秘书和皮翁博转劝他不要劳作过度，勉力节制，不时出去散步，不要把自己压制得如罪人一般。一五三一年六月二十日皮耶尔·保罗·马尔齐致米氏书；一五三一年六月十六日皮翁博致米氏书。一五三一年秋，人们担忧他的生命危险。他的一个友人写信给瓦洛里道："米开朗琪罗衰弱瘦瘠了。我最近和布贾尔迪尼与安东尼奥·米尼谈过：我们一致认为如果人家不认真看护他，他将活不了多久。他工作太过，吃得太少太坏，睡得更少。一年以来，他老是为头痛与心病侵蚀着。"一五三一年九月二十九日乔凡尼·巴蒂斯塔·迪·保罗·米尼致瓦洛里书。——克雷芒七世认真地不安起来：一五三一年十一月二十一日，他下令禁止米开朗琪罗在尤利乌斯二世陵墓与梅迪契墓之外更做其他的工作，否则将驱逐出教，他以为如此方能调养他的身体，"使他活得更长久，以发扬罗马、他的宗族与他自己的光荣"。
他保护他，不使他受瓦洛里和一般乞求艺术品的富丐们的纠缠，因为他们老是要求米开朗琪罗替他们做新的工作。他和他说："人家向你要求一张画时，你应当把你的笔系在脚下，在地上划四条痕迹，说：'画完成了。'"一五三一年十一月二十六日贝韦努托·德拉·沃尔帕雅致米氏书。当尤利乌斯二世的承继人对于米开朗琪罗实施恫吓时，他又出面调解。一五三二年三月十五日皮翁博致米氏有言："如你没有教皇为你作后盾，他们会如毒蛇一般跳起来噬你了。"一五三二年，米开朗琪罗和他们签了第四张关于尤利乌斯陵墓的契约：米开朗琪罗承应重新作一个极小的陵墓，在此，只有以后立在温科利的圣彼得寺前的六座像了，这六座像是开始了没有完成（《摩西》、《胜利》、两座《奴隶》和《博博利石窟》）。于三年中完成，费用全归他个人负担，还须付出二千金币以偿还他以前收受尤利乌斯二世及其后人的钱。皮翁博写信给米开朗琪罗说："只要在作品中令人闻到你的一些气息就够。"一五三二年四月六日皮翁博致米氏书。——悲哀的条件，既然他所签的约是证实他的大计划的破产，而他还须出这一笔钱！可是年复一年，米开朗琪罗在他每件绝望的作品中所证实的，确是他的生命的破产，整个"人生"的破产。
在尤利乌斯二世的陵墓计划破产之后，梅迪契墓的计划亦接着解体了，一五三四年九月二十五日，克雷芒七世驾崩。那时，米开朗琪罗由于极大的幸运，竟不在翡冷翠城内。长久以来，他在翡冷翠度着惶虑不安的生活；因为亚历山大·特·梅迪契大公恨他。不是因为他对于教皇的尊敬，他早已遣人杀害他了。屡次，克雷芒七世不得不在他的侄子，亚历山大·特·梅迪契前回护米开朗琪罗。皮翁博讲给米氏听，说"教皇和他侄儿的说话充满了激烈的愤怒、可怖的狂乱，语气是那么严厉，难于引述"。（一五三三年八月十六日）自从米开朗琪罗拒绝为翡冷翠建造一座威临全城的要塞之后，大公对他的怨恨更深了：——可是对于米开朗琪罗这么胆怯的人，这举动确是一桩勇敢的举动，表示他对于母国的伟大的热爱；因为建造一座威临全城的要塞这件事，是证实翡冷翠对于梅迪契的屈服啊！?一五三四年九月二十三日米开朗琪罗重到罗马，在那里一直逗留到死。一五四六年三月二十日，米开朗琪罗享有罗马士绅阶级的名位。他离开罗马已二十一年了。在这二十一年中，他做了尤利乌斯二世墓上的三座未完成的雕像，梅迪契墓上的七座未完成的雕像，洛伦佐教堂的未完成的穿堂，圣·玛丽·德拉·米涅瓦寺的未完成的《基督》，为巴乔·瓦洛里作的未完成的《阿波罗》。他在他的艺术与故国中丧失了他的健康、他的精力和他的信心。他失掉了他最爱的一个兄弟。指一五二八年在大疫中死亡的博纳罗托。他失掉了他极孝的父亲。一五三四年六月。他写了两首纪念两人的诗，和他其余的一样亦是未完之作，可是充满了痛苦与死的憧憬的热情："……上天把你从我们的苦难中拯救出去了。可怜我吧，我这如死一般生存着的人！人世间更无足以羁留他的东西了：艺术、雄心、温情，任何种的希冀都不能使他依恋了。他六十岁，他的生命似乎已经完了。他孤独着，他不复相信他的作品了；他对于"死"患着相思病，他热望终于能逃避"生存与欲念的变化"、"时间的暴行"和"必须与偶然的专制"。
"可怜！可怜！我被已经消逝的我的日子欺罔了……我等待太久了……时间飞逝而我老了。我不复能在死者身旁忏悔与反省了……我哭泣也徒然……没有一件不幸可与失掉的时间相比的了……"可怜！可怜！当我回顾我的已往时，我找不到一天是属于我的！虚妄的希冀与欲念，——我此刻是认识了，——把我羁绊着，使我哭、爱、激动、叹息，（因为没有一件致命的情感为我所不识得，）远离了真理……"可怜！可怜！我去，而不知去何处；我害怕……如我没有错误的话，（啊！请神使我错误了吧！）我看到，主啊，我看到，认识善而竟作了恶的我，是犯了如何永恒的罪啊！而我只知希望……"诗集卷四十九。